重庆脑与智能科学中心联合多家单位在《Neuron》发表突破性成果减轻阿尔茨海默病脑内病理

日期：2026-05-26

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5月24日，重庆脑与智能科学中心发布一项关于阿尔茨海默病（AD）干预研究的重大突破。由该中心认知障碍研究部王延江教授团队联合陆军军医大学陆军特色医学中心、重庆医科大学等单位共同完成的最新研究成果，于近日在国际期刊《神经元》（Neuron）上在线发表。

该研究首次证明，通过腺相关病毒（AAV）介导的肝脏靶向APOE3 Christchurch（APOE3Ch）基因表达，可有效增强外周对β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除，显著减轻AD脑内病理，为阿尔茨海默病的治疗提供了全新的“外周—中枢”协同干预策略。

载脂蛋白E ε4等位基因（APOE4）是散发性阿尔茨海默病最重要的遗传风险因素之一，可显著促进β-淀粉样蛋白沉积、神经炎症及Tau病理进展。如何减轻APOE4的致病作用，始终是AD研究领域的重大挑战。近年来，一种罕见的保护性基因变异APOE3 Christchurch（APOE3Ch）因其潜在的神经保护作用而备受关注。此前曾有报道称，一名携带早发性家族性AD致病基因的女性因同时携带APOE3Ch变异，发病年龄被显著推迟近30年，但其具体作用机制仍不清楚。

早在2023年，王延江教授团队便发现肝脏在外周Aβ清除过程中发挥关键作用：血液每经过肝脏一次，即可清除约13.9%的Aβ42和8.9%的Aβ40。基于肝脏在Aβ清除中的核心地位以及APOE在肝脏中的高表达特征，研究团队进一步探索了肝脏表达保护性APOE3Ch变异对AD的干预效果。研究人员利用携带肝细胞特异性启动子的腺相关病毒，将APOE3或APOE3Ch定向递送至4月龄的APOE4型AD模型小鼠肝脏中。行为学结果显示，APOE3Ch组小鼠的空间学习记忆及新物体识别能力均显著改善，而普通APOE3组未见明显效果。

与认知功能改善一致，APOE3Ch组小鼠脑内病理也明显减轻。其大脑皮层和海马区的致密型淀粉样斑块及总Aβ水平均显著低于对照组和普通APOE3组。与此同时，APP加工相关酶、Aβ转运蛋白及降解酶的表达均未发生明显改变，这提示脑内Aβ水平的下降主要来源于外周清除能力的增强，而非Aβ生成的减少。此外，研究还发现，肝脏表达APOE3Ch可有效减轻神经炎症反应与Tau病理，保护神经元结构与功能，并表现出良好的安全性。

该成果首次证明，通过腺相关病毒介导的肝脏靶向APOE3Ch表达，可有效改善认知功能，并显著增强外周肝细胞及单核细胞对Aβ的清除能力，从而降低脑内Aβ负荷、减轻神经炎症及Tau过度磷酸化，为“中枢—外周”协同调控阿尔茨海默病的研究提供了新的理论依据，也为开发简便、安全且可控的AD基因治疗方案奠定了重要基础。研究团队下一步计划在非人灵长类动物中进一步验证该疗法的有效性与安全性，并推动相关成果的临床转化。

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